引言：从产物回溯到原料
自1828年F. Wöhler首次人工合成尿素以来，有机合成研究成为了一个十分活跃的研究领域。有机化学家已经合成了几千万种有机化合物，为医药、生物和材料等研究领域的发展奠定了基石。
逆合成分析
切断法（The Disconnection Approach）
逆合成分析法又称切断法，是有机合成路线设计的最基本、最常用的方法。逆合成分析法是一种可逆向的逻辑思维方法。
逆合成分析的基本思路
E. J. Corey从剖析目标化合物的分子结构入手，根据分子中各原子间连接方式（化学键）的特征，采用"切断一根化学键"分析法，综合运用有机化学反应方法和反应机理的知识，选择合适的化学键进行切断（disconnection），将目标分子逐渐转化成一些较小的中间体；再以这些中间体作为新的目标分子，将其切断成更小的分子结构，以此类推，直到找到可以方便购得的起始原料为止。
示例：Michael加成反应的切断
通过Michael加成反应进行切断，得到两个最简单的原料
逆合成分析中的箭头符号
表示从原料到产物的反应方向
表示此化合物可以利用箭头右边的化合物为原料来转换合成
表示箭头两边的化合物可以相互转换
表示箭头两边具有相同结构的不同电子离域的表达式
有机合成的基本要求和驱动力
26.2.1 有机合成的基本要求
有机合成的基本要求包括：合成的反应步骤越少越好，每步反应的产率越高越好，以及原料越便宜越易得越好。
合成路线应尽可能简短，减少步骤数量
每步反应的产率越高，总产率越好
选择最便宜、最易得的原料
线性合成 vs 汇聚式合成
0.96 = 0.531
两条路线各为81%，汇聚后为73%
26.2.2 有机合成的驱动力
有机合成的驱动力主要有以下三种：
20世纪70年代以来，有机化学家们发展了许多新的反应。将这些新的有机反应应用到各种复杂分子的合成中，促进了有机反应方法学的飞速发展。
例如：2005年获得诺贝尔化学奖的烯烃复分解反应已在多个研究领域体现了很高的应用价值。A. H. Hoveyda充分利用烯烃复分解反应的优点来实现了fluvirucin B1-糖苷的全合成工作。
利用自然界中许多丰富的手性或者非手性原料以及各种工业化工原料合成一些复杂的有机分子一直是有机合成化学家的研究课题。
例如：默克(Merck)公司和杜邦(DuPont)公司的科研人员利用对氯苯胺为原料通过5步反应以75%的总产率合成了对映体纯的Efavirenz（一种有效的非核苷类艾滋病毒HIV逆转录酶的抑制剂）。
在有机合成过程中，经常需要我们合成一些特定的目标分子，以了解分子的性能以及结构与性能的关系等等，这就需要我们对特定分子加以具体分析，选择最佳的合成路线。
例如：在有机半导体n-材料的基本骨架BDOPV的合成中，就采用了简便的羟醛缩合反应。
有机合成设计的基本概念
26.3.1 逆合成分析、起始原料和目标分子
逆合成分析的一般表达式
计划合成的分子，通常用TM表示
通过完整的逆合成分析过程可以得出最简单的化合物，称为起始原料。起始原料通常是一些商业化的产品，是在自然界中大量存在或工业界大量生产的化合物。
26.3.2 切断、合成子、反合成子以及合成等价物
切断（或称分析）是指通过合理的方法断裂分子中的某一根键，从而得到两个合成子。它是一个有机反应的逆过程，通常用一条波纹线穿过被切断的键来表示。
成键的一对电子完全归属于其中一个合成子。通过异裂切断，可以得到带正电荷和带负电荷的两种合成子。
成键的一对电子平均分配于相应的两个合成子。通过均裂切断，可以得到两个电中性的自由基合成子。
通常是指在一个环状化合物的切断过程中，需要通过电子转移的方式切断相应的键。
合成子与合成等价物
合成子（Synthon）是分子在切断时产生的片段，它们往往是活性中间体或实际上并不存在的结构片段。在合成时，真正使用的是与合成子相对应的试剂，称为合成等价物（Synthetic Equivalents）。
正离子称为受体合成子（acceptor synthon，简写为a），在合成过程中为电子的受体；负离子称为供体合成子（donor synthon，简写为d），在合成过程中为电子的给体。电中性的合成子简写为e，其中的中性自由基（radical）简写为r。
26.3.3 切断的基本方式和基本原则
切断方式可分为五种：
1. 极性键的切断方式
在有机化合物中，含量最多的杂原子通常为氧原子和氮原子。在有机反应中，氧原子和氮原子由于带有孤对电子，常常是作为亲核基团参与有机反应，而且它们参与的反应类型有很多。这些化合物有醚、酯、酰胺、胺、酸酐、缩醛、缩酮、硫化物等。
2. 官能团转换 (Functional Group Interconversion, FGI)
在有些情况下，目标化合物中的有些官能团在反应过程中发生了转化。因此，为了顺利地实现对特定键的切断，在不改变碳骨架的基础上，需要将一个官能团转换成另一个官能团。
醇 → 酮 → 进一步切断
3. 官能团引入 (Functional Group Addition, FGA)
在有些情况下，目标化合物中的有些官能团在反应过程中消失了。因此，为了顺利地实现对特定键的切断，在不改变碳骨架的基础上，需要在分子中添加一个官能团。
4. 键的切断转换 (Bond Disconnection Transforms, DIS)
碳碳键的构筑是有机合成中最常见的反应。因此，在逆合成分析中，常常需要通过合理的碳碳键切断方法寻找合适的合成子。例如，醇分子中的碳碳键切断可以按逆的格氏反应进行碳碳键的切断。
5. 重排 (Rearrangement)
有时目标分子是由前体分子经碳骨架重组后形成的，其逆向过程需将目标分子的碳骨架结构转变为前体分子的碳骨架结构，这种逆向过程称为重排（rearrangement，简写为rearr）。
依据邻二醇的pinacol重排
切断的基本原则
反合成子 (Retron)
为了避免与合成子或合成中间体互相混淆，E. J. Corey在逆合成分析中使用了反合成子这个术语。反合成子是指进行某一种转化所必需包含的结构单元或化合物。反合成子只是通过分析在目标化合物中找出与合成子相对应的结构单元。
含环己烯结构的反合成子
烯丙基乙烯基醚结构
双环酮结构
β-氨基酮结构
C—X键的切断
碳原子与各种杂原子X连接的C—X极性键是有机化合物体现各种性能的重要基团，因此，这类键的构建成为有机合成化学的重要研究对象。
C—X键的切断方式
X = OH, N, SH 等亲核性的杂原子
26.4.1 单官能团化合物中C—X键的1,1-切断
在许多有机合成中，常常会涉及醇、胺、酯等化合物的合成，而其中的杂原子通常是亲核性的杂原子。因此，经过这种C—X切断的方式，将会得到一个带碳正离子的亲电合成子以及一个杂原子带负电荷的亲核合成子。
示例：敌稗（propanil）的切断
在稻田除草剂敌稗（丙氯苯胺，propanil）的切断过程中，连续使用了C—X的1,1-切断：
26.4.2 双官能团化合物中C—X键的1,1-切断
在前面单官能团的C—X的1,1-切断基础上可以获知，如果有两个官能团同时连接在同一个碳原子上，也可以进行类似的C—X的1,1-切断。
示例：甲基多巴（methyldopa）的切断
如治疗Parkinson病的药物methyldopa（甲基多巴）就可以进行类似的切断：
C—C键的切断
在有机化合物中，更多需要进行的是碳碳键的切断。这些需要进行碳碳键切断的化合物可以分为单官能团、双官能团以及多官能团化合物。
26.5.1 单官能团化合物中C—C键的切断
单官能团化合物包括醇、胺、醛、酮、卤代物以及羧酸等，这些化合物的合成方式在前面的章节中已经作了具体的分析，可以根据现有的合适反应通过各种方式进行切断获得其合成子，在这里不再作具体分析。
26.5.2 部分典型双官能团化合物中C—C键的切断
由于羰基化合物经还原后很容易进行后续的转换，因此，本节将重点讨论这些羰基化合物的合成。
1. 1,2-二官能团化合物的切断方式
由于杂原子Y的电负性大于碳原子，这使得与杂原子Y相连的碳原子常呈现δ+。1,2-二官能团化合物中最常见的是邻二醇，其合成方法为烯烃的氧化。
首先可以通过C—X的1,1-切断，得到亲核性的X-和亲电性的C+合成子，后者可以为α-溴代的羰基化合物，而α-溴代的羰基化合物可以通过羰基化合物的α位卤代反应转化得到。
可以首先将其中一个官能团转化为羟基，然后进行下一步的切断。所得到的正电荷合成子的相应原料为环氧乙烷。
2. 1,3-二官能团化合物的切断方式
最常见的1,3-二官能团化合物是羟醛缩合反应后的β-羟基羰基化合物：
羟醛缩合反应的逆向切断
另一类1,3-二官能团化合物为1,3-二羰基化合物，通过类似上述的切断方式也可以得到两个合成子。此外，还可以通过α,β-不饱和羰基化合物的Michael加成反应，在其β位引入各种杂原子和相应的亲核性取代基。
3. 1,4-二官能团化合物的切断方式
与1,2-二羰基化合物不一样，1,4-二羰基化合物的对称性切断策略会得到反常的合成子：
对于这个反常的合成子，可以通过在其亲电位点连接易离去基团的方式实现。这些易离去基团包括卤素和磺酸酯等。
4. 1,5-二官能团化合物的切断方式
羰基化合物与α,β-不饱和羰基化合物的Michael加成反应是合成1,5-二羰基化合物最直接的方法。因此，对于1,5-二羰基化合物的切断策略为Michael加成反应的逆反应：
Michael加成反应的逆向切断
5. 1,6-二官能团化合物的切断方式
通过连接法将C1和C6位两个官能团连接，就可以得到此类目标化合物的关键合成子环己烯，而环己烯则是Diels-Alder反应的产物：
利用环己酮的Baeyer-Villiger反应是合成C6位羟基取代的羰基化合物的重要方法。环己烯的臭氧化反应的产物为1,6-二羰基化合物。
有机合成中的保护基
在进行有机合成时，若一个有机试剂与分子中的其他基团或部位也能同时进行反应，就应该将需要保留的基团先用一个试剂保护起来，等反应完成后，再将保护基团去掉，还原为原来的官能团。这种起保护作用的基团称为保护基。
- 保护基的来源以及经济性
- 保护基必须能很容易和高产率地进行保护反应，也能被选择性和高效率地除去
- 保护基的引入对化合物的结构表征不能产生更多的复杂性
- 保护基在随后的反应和后处理中具有较高的容忍性
- 去保护过程中的副产物能很容易地和产物分离
26.6.1 羟基保护基
在有机合成中，醇羟基的保护是十分重要的。形成缩醛或缩酮也是保护羟基的一种方法。
| 保护基 | 缩写 | 保护反应 | 去保护反应 |
|---|---|---|---|
| 四氢吡喃基 | THP | DHP / H+ | H+ / H2O 或 HCl |
| 甲氧基甲基 | MOM | CH3OCH2Cl, Py | 酸性条件或Lewis酸催化 |
| 2-甲氧基乙氧基甲基 | MEM | CH3OCH2CH2OCH2Cl, Py | TiCl4, CH2Cl2, -78℃ |
| 苄基 | Bn | PhCH2Br, NaH | H2, Pd/C（氢化脱除） |
| 对甲氧基苄基 | PMB | PMB-Br | DDQ（氧化脱除） |
| 三甲基硅基 | TMS | TMSCl, 碱性条件 | 酸性条件或F-离子 |
| 三乙基硅基 | TES | TESCl, 碱性条件 | 酸性条件或F-离子 |
| 叔丁基二甲基硅基 | TBS/TBDMS | TBSCl, 碱性条件 | 酸性条件或F-离子 |
| 三异丙基硅基 | TIPS | TIPSCl, 碱性条件 | 酸性条件或F-离子 |
| 叔丁基二苯基硅基 | TBDPS | TBDPSCl, 碱性条件 | 酸性条件或F-离子 |
26.6.2 羰基保护基
在有机合成中，羰基是常见的官能团，可利用许多有机反应将羰基转化为其他官能团。因此，在有机合成的发展过程中，对于羰基的保护也是重要的研究对象。
将羰基转化为缩醛或缩酮的常用试剂为醇或二醇类化合物。这些反应通常在酸性条件下进行，也在酸性条件下脱除。
ROH, H+ 或 HOCH2CH2OH, H+
另一种可以进行类似反应的试剂为1,3-丙二硫醇。除了可用汞离子去除此保护基外，还可以在碱性条件下使用碘脱除。如果利用Raney镍还原，可以将此位点转化为亚甲基。
HSCH2CH2CH2SH, BF3·Et2O / Hg2+
26.6.3 氨基保护基
在多肽化学的发展过程中，发展了一些氨基的保护基。最常用的保护氨基的方法是将其转化为酰胺。例如，氨基通过与氯甲酸酯反应，转化为烷氧基取代的酰胺。
| 缩写 | 名称 | 保护反应条件 | 去保护反应条件 |
|---|---|---|---|
| Boc | 叔丁氧羰基 | (Boc)2O, NaOH, H2O, 25°C | 3 mol·L-1 HCl, EtOAc; 其他酸性条件 |
| Cbz / Z | 苄氧羰基 | CbzCl, Na2CO3, H2O | H2, Pd/C |
| Fmoc | 9-芴甲氧羰基 | FmocCl, NaHCO3, 二氧六环/H2O | 哌啶, DMF; 其他碱性条件 |
| Troc | 三氯乙氧羰基 | TrocCl, Py | Zn, THF, H2O (pH=4.2) |
| Teoc | 三甲基硅乙氧羰基 | TeocCl, THF | TBAF, KF, CH3CN |
| Aloc | 烯丙氧羰基 | CH2CHCH2OCOCl, Py | Pd(PPh3)4, 5,5-二甲基-1,3-环己二酮, THF |
氨基是一个亲核基团，因此保护氨基的最简单方式就是降低其亲核能力。
简单有机化合物的合成实例分析
设计一个化合物的合成路线，首先要分析目标分子的结构。有机分子的碳架结构是分子的支柱，有机分子的官能团是分子的活化中心，这都是分析结构时必须予以关注的地方。
目标化合物：以苯和三个碳以下的有机试剂以及必要的无机试剂为原料合成
逆合成分析：此目标化合物是一个典型的γ-羟基羰基化合物。对于γ-羟基羰基化合物，通常在C2和C3位相连的碳键上切断，得到一个受体合成子和一个供体合成子：
这个受体合成子的合成等价物是环氧化合物，而供体合成子的合成等价物为苯乙酮。一个羰基化合物与环氧化合物在碱性条件下反应，正是生成γ-羟基羰基化合物合理的制备方法。进一步对苯乙酮进行切断，可以得到两个合成子：具有亲核性的苯基和亲电性的乙酰基正离子；它们对应的合成等价物为苯和乙酰氯。
合成路线：
目标化合物：以苯酚、甲醛和必要的无机试剂为原料合成
逆合成分析：此目标化合物是β-羰基酯。β-羰基酯可以通过酯缩合反应来合成。根据酯缩合反应的机理可以判断，切断应在两个羰基之间的键上进行，有两种切断方式。一种是在C2和C3位切断，另一种是在C1和C2位切断。在C2和C3位切断，可以得到两个相同的合成等价物：对甲氧基苯乙酸甲酯。这在合成上是有利的，所以采取这种切断方式。
合成路线：
目标化合物：以1,3-丁二烯和顺丁烯二酸酐为原料合成六元环的内酯
逆合成分析：此目标化合物是一个六元环的内酯。起始原料是1,3-丁二烯和顺丁烯二酸酐。环状内酯可以通过环状酮的Baeyer-Villiger氧化重排进行转换。
此环状酮为3,4-二甲基环戊酮；通过添加官能团(FGA)的方式在酮基的α位加上一个酯基，而此化合物为3,4-二甲基己二酸乙酯的酮酯缩合产物。3,4-二甲基己二酸可用相应的环己烯衍生物经臭氧化等一系列反应制备，而1,3-丁二烯和顺丁烯二酸酐的Diels-Alder反应是制备环己烯衍生物的常用方法。
目标化合物：以苯、乙炔和少于三个碳的有机试剂以及必要的无机试剂合成
逆合成分析：此目标化合物是一个含三元环的羧酸，环上两个取代基处于环的同侧。此化合物的逆合成推理途径可以是：
环丙烷的常用合成方法为烯烃与卡宾的加成反应。由此，可以逆推出合成子为顺式烯烃；而顺式烯烃是炔烃在Lindlar催化剂下催化氢化的产物。接下来的关键是取代Z型烯烃的合成。这可以通过炔烃的催化加氢来实现。乙炔与卤代烷或环氧乙烷的反应是制备取代炔烃的常见方法。
目标化合物：以正丁醛和少于四个碳的有机试剂以及必要的无机试剂为原料合成
逆合成分析：目标化合物是β-氨基酮类化合物。β-氨基酮类化合物可以考虑通过胺与α,β-不饱和酮类化合物的Michael加成反应来制备：
通过逆Michael加成反应分析，可以得到含有氨基的合成子；而常用胺类化合物常见合成方法为酰胺的还原反应。α,β-不饱和酮的经典切断方式为逆的羟醛缩合反应；此后可以得到一个1,5-二羰基合成子，对于1,5-二羰基合成子的切断方式前面已经讨论过。
天然产物全合成的实例分析
天然产物全合成是有机合成化学的重要组成部分，它不仅展示了化学家对复杂分子结构的理解和控制能力，更推动了新反应、新方法的发展。下面介绍三个具有里程碑意义的天然产物全合成实例。
26.8.1 青霉素V的全合成分析
Penicillin V Total Synthesis
自从1928年A. Fleming爵士发现青霉素（penicillin，又称盘尼西林）以后，β-内酰胺类抗生素就开始了其辉煌的历史。
合成挑战：β-内酰胺类四元环的构筑。这个具有高度环张力的四元环结构导致了青霉素的不稳定性，而且是其主要生理活性的根源。
关键发现：
- 1945年，牛津大学教授D. C. Hodgkin用X射线衍射法测出了青霉素G的分子结构
- R. B. Woodward认为，青霉素中β-内酰胺类四元环与另一个五元环稠合后，氮原子上孤对电子不能与羰基的π电子形成共轭体系，稳定了四元环
- 1957年，MIT教授J. C. Sheehan首次报道了青霉素V的全合成研究工作
创新贡献：J. C. Sheehan发展了DCC作用下水相中脂肪酸与胺形成酰胺的反应，首次发展了青霉素体系中叔丁酯在Brønsted酸作用下水解，实现了β-内酰胺的关环反应。
青霉素V分子结构
含有β-内酰胺四元环与噻唑啉五元环的稠合结构
分子量：约350
合成时间：近30年
（从发现到全合成）
26.8.2 利血平的全合成分析
Reserpine Total Synthesis
利血平（reserpine）是一种生物碱，对中枢神经系统有持久的安定作用，是一种很好的镇静药，还可以控制高血压和缓解精神症状。
结构特点：
- 共有6个手性中心，其中5个碳原子是连续的
- 5个手性中心所在的环系是一个多官能团化的六元环
- 此环的构筑方法是这个合成路线中非常精彩的部分
关键策略：Diels-Alder反应是构筑多取代六元环的最佳合成方法之一，可以将六元环中的两根反式羟基转化为六元环中的双键。因此，按照Diels-Alder反应的要求，可以得到两个基本原料：对苯醌和乙烯基丙烯酸甲酯。
立体化学控制：在对苯醌与乙烯基丙烯酸甲酯的Diels-Alder反应中，采用endo的过渡态，使得双烯体上的酯基与亲双烯体的两个羰基处在顺式的位置上。
利血平分子结构
含有吲哚环和六氢吡啶环的多环结构
手性中心：6个
可能的旋光异构体：262,144个
（它是其中一个）
26.8.3 紫杉醇的全合成分析
Taxol Total Synthesis
美国西部一些部落很早就发现，可以用太平洋紫杉（Pacific yew，又名短叶红豆杉，Taxus brevifolia）的树皮治疗皮肤癌。
发现历程：
- 1962年，植物学家A. Barclay研究紫杉树皮样品，结果表明其提取物具有细胞毒性
- 1964年，RTI的M. Wani与M. Wall经过三年研究成功从中分离得到0.02%的该活性成分，命名为紫杉醇（taxol）
- 1971年，人们终于确定了其结构
- 1979年，S. B. Howitz发现紫杉醇的抗癌机制与当时已知的其他抗癌药物都不同
- 1992年，FDA批准紫杉醇成药上市，用于治疗卵巢癌
合成挑战：从其三维结构分析，其难点在于：①6-8-6全碳桥环骨架，带有一个桥头双键和一个偕二甲基桥，具有很大张力；②四元环醚结构也具有较大环张力；③分子骨架高度氧化，各种含氧官能团组合具有复杂反应性的结构。
紫杉醇分子结构
复杂的6-8-6三环骨架
全世界约30个课题组参与研究
Holton与Nicolaou两个课题组
几乎同时（1994年1月）发表全合成
两种全合成策略比较
采用汇聚式策略，将具有母核的中间体拆分为两个复杂度近似相等的片段，对缩短整体路线、扩大规模制备很有帮助。
关键的McMurry关环反应的探究则揭示了该反应的反应性及在复杂体系中的适用性。
选取本身就具有桥环骨架的β-patchoulene oxide为原料，在Lewis酸作用下打开环氧，形成的碳正离子引发Wagner-Meerwein重排。
通过巧妙选取手性原料，避免了从零开始构建8-6环系，高效实现了8-6桥环体系的不对称构建。
天然产物全合成的意义
随着抗癌药物与方法的深入研究发展，越来越多有潜力的抗癌手段被发现，但获得巨大成功的紫杉醇会牢牢占据抗癌药物经典的一席之地。而其富于挑战和美感的分子结构时至今日仍吸引着合成化学家的兴趣，成为一试身手的优良平台。