引言
在自然界中，很多具有生理活性的天然产物含有酚羟基或醌式结构。黄酮类化合物就是代表之一。黄酮类化合物（flavonoids）通常以与糖结合成苷类的形式存在于植物体中，它在植物的生长、发育、开花、结果以及抗菌防病等方面起着重要的作用。
天然的植物生长素槲皮素（quercetin）是含有四个酚羟基的植物源性黄酮类化合物。槲皮素广泛存在于水果、蔬菜和谷物等植物中。中医认为其具有较好的祛痰、止咳作用，并有一定的平喘作用。研究表明，它还可显著抑制离体恶性细胞的生长，抑制艾氏腹水癌细胞DNA、RNA和蛋白质合成。
本章将主要介绍烷基取代苯衍生物、酚与醌的基本反应及其合成。由于苯环所独具的芳香性导致了其具有与众不同的稳定性，因此烷基取代苯的骨架可以近似看做苯环修饰的烷烃类衍生物。酚的基本性质应该与醇的一致，其反应也基本类似；但是由于苯环的引入，使得这些化合物与醇相比存在明显的区别。
苄位的化学性质
苄位的定义
通常，与苯基直接相连的第一个碳原子所在的位置称为苄位（benzyl）。这个碳原子一般采取sp³杂化的形式。如果与苯环相连接的为脂肪碳链，此类化合物称为烷基苯。甲苯是最简单的烷基苯。
低毒性且不致癌
对人体有很大危害
(苄位C-H的酸性)
(普通烷烃)
由于苯环上的甲基取代基很容易被氧化，生成苯甲酸，从而与尿液一起排出体外。这是由于苯环上的甲基要比甲烷活泼得多，苯环的引入活化了甲基，使其与普通烷烃相比具有了更高的反应活性。
苄基负离子、正离子和自由基
与烷基相连时，苯环体现了吸电子效应和超共轭效应。这两个效应极化了苄基上的C—H键，使其易发生均裂和异裂。所形成的苄基中苯环的π体系与苄基碳原子上p轨道发生重叠，这种作用称为苄基共振（benzylic resonance）效应。
苄位的SN1反应
如果苄基上连接一个离去基团为易离去基团，很容易形成苄基正离子，从而发生SN1反应（也称为苄基磺酸酯的溶剂解反应）
苄位的SN2反应
如果邻、对位没有给电子基团时，在具有强亲核能力的试剂或基团作用下，苄位也可以进行SN2反应
苄位的其他反应
1. 苄位的氧化反应
由于苄位共振效应，与烷烃相比，烷基苯更易被氧化，而且在比较强烈的条件下，可以直接转化为羧基。例如，在热的KMnO₄或K₂Cr₂O₇溶液作用下，烷基苯均可以被氧化为苯甲酸衍生物。
O₂, Co(III) 催化
Étard反应
芳环上的甲基可在温和的条件下被氧化成醛。比较经典的是利用二氯铬酰作为氧化剂的Étard反应：
CrO₂Cl₂
2. 苄基醚的氢解反应
在钯或铂催化剂存在下，苄基醚很容易发生氢解反应，氢解时通常苄甲基与氧相连的键断裂，转化为甲苯和醇。此外，凡杂原子与苄甲基相连，如苄甲醇类、苄甲胺类、卤甲基苯类衍生物等均易被氢解。
Pd/C, H₂, 25°C
3. 烷基苯的制备
烷基苯的制备及其后续的衍生化是非常重要的。傅-克烷基化以及利用傅-克酰基化接着对羰基进行还原反应，是制备烷基苯的最有效方法。傅-克烷基化反应中通常以烯烃为原料在Lewis酸作用下形成碳正离子，接着与苯进行反应。
AlCl₃/HCl, 95°C
酚的命名、结构与物理性质
酚的定义与分类
一元酚的通式为ArOH。最简单的酚是苯酚（phenol）。在英文命名的体系中，凡是羟基连接在sp³杂化的碳原子上，就称为醇（alcohol）；而羟基连接在碳碳双键和sp²杂化碳原子相连，称为烯醇（enol）。
在脂肪族化合物中，烯醇通常是不稳定的，容易互变异构形成相应的酮或醛（因为碳氧双键更稳定）。酚羟基直接与芳环的sp²杂化的碳原子相连，这与烯醇结构基本一致，因此酚也存在酮式异构体。
取代基对酚酸性的影响
苯环上的取代基对酚酸性强弱的影响很大。苯环上有吸电子基团，能增强酚的酸性。
| 化合物 | pKₐ值 | 酸性强弱 | 说明 |
|---|---|---|---|
| 苯酚 | 9.95 | 弱酸 | 参考值 |
| 对甲基苯酚 | 10.26 | 更弱 | 给电子基团降低酸性 |
| 邻硝基苯酚 | 7.22 | 较强 | 吸电子基团增强酸性 |
| 间硝基苯酚 | 8.39 | 较强 | 间位诱导效应 |
| 对硝基苯酚 | 7.15 | 较强 | 共轭+诱导效应 |
| 2,4-二硝基苯酚 | 4.09 | 强酸 | 两个吸电子基团 |
| 2,4,6-三硝基苯酚（苦味酸） | 0.25 | 强酸 | 酸强度约相当于三氟乙酸 |
酚羟基的反应
酚的酸性和碱性
由于氧原子上孤对电子与苯环的p-π共轭体系增强了羟基氢原子的解离能力，这使得苯酚的酸性要比醇强得多。对比苯酚和酚盐的极限式可以说明这个问题。
酚羟基的醚化反应和Claisen重排
与醇一样，酚羟基在碱性条件下，与卤代烷或烷基磺酸酯反应，可以转化为酚醚。Williamson醚合成法是酚在碱性溶液中与卤代烃或烷基磺酸酯作用生成芳香醚（aromatic ether）的代表性反应。
K₂CO₃, CH₃COCH₃, Δ
Claisen重排
1912年，L. Claisen报道了烯丙基芳基醚在200℃下可以重排为烯丙基苯酚。将烯丙基乙烯基醚类衍生物在加热条件下重排成相应的γ,δ-不饱和羰基化合物的反应称为Claisen重排。
烯丙基芳基醚经过一次[3,3]σ迁移，生成6-(2-丙烯基)-2,4-环己二烯酮
接着发生酮式到烯醇式的互变异构，生成2-烯丙基苯酚，这个过程称为邻位Claisen重排
2-烯丙基苯酚的酮式异构体可以再进一步发生[3,3]σ迁移，生成对烯丙基苯酚
酚羟基的酯化反应和Fries重排
酚与醇不同，醇与羧酸可以很容易地在酸催化下直接发生酯化作用，而酚由于孤对电子参与了p-π共轭，导致其亲核能力降低，因此须在碱（碳酸钾、吡啶、三乙胺）或质子酸（硫酸、磷酸）的催化作用下，与酰氯或酸酐反应才能形成酯。
NaOH
Fries重排
20世纪初，K. Fries将乙酸苯酚酯和氯乙酸在AlCl₃作用下加热，分离得到了邻、对位乙酰化产物。将酚酯与Lewis酸或Brønsted酸一起加热，发生酰基重排生成邻羟基或对羟基芳酮的混合物的反应统称为Fries重排。
酚芳环上的取代反应
酚羟基上p电子与苯环的π体系共轭作用使羟基邻、对位的电子云密度增大了，所以酚羟基的邻、对位亲核能力很强，使得苯环成为了各类亲电反应的活泼中心。对于前面讨论过的芳香亲电取代反应，苯酚会比苯更容易进行。
酚的卤化反应不需要任何催化剂，并常常会发生多卤代反应。如苯酚在室温下在水溶液中与溴可以发生三溴化：
H₂O, 20°C
因此，为了得到单卤代的产物，可以通过降低反应温度、使用极性较小或非极性的溶剂（CS₂和CCl₄）或在酸性条件下进行反应。
苯酚与浓硫酸在较低的温度（15~25℃）下很容易进行磺化反应，主要得到邻羟基苯磺酸；但在80~100℃反应时，则以对羟基苯磺酸为主要产物。
低温磺化 (15~25℃)
主产物：邻羟基苯磺酸
动力学控制
高温磺化 (80~100℃)
主产物：对羟基苯磺酸
热力学控制
苯酚还可以进行Friedel-Crafts（傅-克）烷基化和酰基化反应。酚的芳环电荷密度较高，因此烷基化、酰基化反应也可以在较弱的Lewis酸催化作用下进行。例如，在三氟化硼作用下，酚和羧酸可直接发生酰基化反应，而且主要是对位产物。
酚酞的合成
苯酚在浓硫酸或无水氯化锌的作用下与邻苯二甲酸酐发生Friedel-Crafts反应，生成酚酞（phenolphthalein）。酚酞为无色固体，是常用的重要指示剂，其溶液pH＜8.5时为无色液体，当pH＞9时，生成电子离域范围更大的粉红色的共轭双负离子。
1876年，K. Reimer和F. Tiemann发现，苯酚在10% NaOH溶液中与氯仿加热，会转化成邻羟基苯甲醛和对羟基苯甲醛，其中以邻羟基苯甲醛为主要产物。此后，将苯酚、羟基取代的喹啉和富电子体系的芳香杂环在碱性溶液中与氯仿的甲酰化反应称为Reimer-Tiemann反应。
10% NaOH, 60°C, 3h
酚氧负离子与亲电试剂的反应远比酚活泼得多。1860年，J. Kolbe和E. Lautemann发现，苯酚在金属钠参与下可以与CO₂反应，生成2-羟基苯甲酸钠。
0.5 MPa, >100°C, 然后 H⁺
1944年，澳大利亚化学家A.J.Birch发现，由钠和液氨产生的溶剂化电子可以将α-萘酚还原成5,8-二氢-α-萘酚。
Na/NH₃(l), CH₂OH
总的来说，芳香化合物中的苯环通过Birch还原生成1,4-环己二烯的反应，其选择性主要取决于苯环上取代基的性质。当取代基为吸电子基团时，往往采取para途径；当取代基是给电子基团时，采取ortho或者meta途径对于反应的进行更为有利。
在碱性或酸性条件下，苯酚都能与甲醛发生羟醛缩合反应，生成邻、对位羟甲基取代的苯酚。不管在碱性或酸性条件下，羟甲基苯酚均不稳定，可以转化为醌式结构——醌甲烷（quinomethane）。
共轭加成生成的产物可以进一步与甲醛反应，再次生成羟甲基化产物，上述反应还可连续重复进行，最后生成具有很高相对分子质量的不溶不熔的树脂称为酚醛树脂（phenol-formaldehyde resin，也叫白氏树脂）。
酚的制备
由于具有亲电性的HO⁺极难形成，这使得在芳环上直接引入羟基制备苯酚似乎成为了一件不可能完成的工作，因此苯酚的制备方法与其他取代苯的完全不同。目前，常见的制备苯酚或苯酚衍生物的方法有以下这些：
1. 异丙苯法
异丙苯的氧化重排法是工业制备苯酚与丙酮的主要方法。当前全世界的苯酚几乎均由异丙苯法制备。此过程也称为Hock重排。
1) H₃PO₄; 2) O₂; 3) H₂SO₄
2. 芳香亲核取代法
芳香磺酸的碱熔融法是一种最古老的工业制酚方法，即磺酸基被羟基取代生成酚。
NaOH, 300°C, 然后 HCl
3. 格氏试剂-硼酸酯法
如果苯环上的吸电子基团比较少，卤代苯不能直接水解转化为酚，可以将其转化为格氏试剂，再与硼酸三甲酯反应，经过氧化氢氧化、水解，即可生成酚。
4. 苯炔中间体法
将卤代苯与氢氧化钠在高温下反应，经酸解后可以得到苯酚。
NaOH, H₂O, 340°C, 150 atm
5. 重氮盐法
重氮盐水解也是制备酚的一种方法。在重氮盐水解时，可以将羧酸代替水作为亲核试剂，生成酚酯，接着再水解转化为酚。
6. 芳基铊盐的置换水解法
这是一种通过对苯环上C—H的活化直接制酚的方法。这个反应的特点是，反应温度低、速率快，并能控制产物的异构体。
醌的结构与反应
醌的结构
含有共轭环己二烯二酮结构的一类化合物称为醌（quinone）。最简单的醌是苯醌（benzoquinone）。X射线衍射测出对苯醌的碳碳键键长是不均等的，这说明对苯醌是一个环烯酮，相当于α,β-不饱和酮，因此醌不属于芳香化合物。
对苯醌的加成反应
1. 醌的1,2-加成
在酸性条件下，对苯醌的羰基可与亲核试剂发生1,2-加成反应。如与羟氨反应生成单肟（oxime）和二肟（dioxime）。对苯醌的羰基还可以与格氏试剂发生亲核加成，生成三级醇。此三级醇在酸性条件下可以重排成烷基取代的苯酚。
2. 醌的1,4-加成
氰化氢能与对苯醌发生1,4-加成反应。反应首先生成2-氰基对苯二酚，2-氰基对苯二酚在反应体系中被对苯醌氧化生成2-氰基对苯醌，接着再次发生1,4-加成反应生成2,3-二氰基对苯二酚。
与双烯体的环加成反应
对苯醌中的碳碳双键因受两个羰基的活化作用而成为一个典型的亲双烯基团，它的两个碳碳双键可以分别与1,3-双烯体发生Diels-Alder反应。
对苯醌的氧化性
对苯醌易被还原成对苯二酚，这是对苯二酚氧化成对苯醌的逆反应。因此，对苯醌与对苯二酚可以组成一个可逆的电化学氧化还原体系。
对苯醌/对苯二酚的可逆氧化还原体系 (E° = 0.699 V at 25°C)
对苯醌在生物体系中的作用
在自然界中，也存在着对苯醌与对苯二酚的可逆氧化还原反应。参与能量产生过程中电子转移的生化氧化剂泛醌（ubiquinones）就是对苯醌的衍生物。泛醌也统称为辅酶（coenzyme）Q。在线粒体细胞中，泛醌参与了呼吸过程中将电子从生物还原剂NADH转移至分子氧上。
复习本章的指导提纲
基本概念和基本知识点
- 烷基苯，苄基负离子、正离子和自由基，苄基共振效应
- 酚的定义、分类、结构特点，酚的互变异构体；氢键对酚物理性质的影响
- 苯环上的取代基对酚酸性的影响
- 醌的定义、分类、结构特点；对亚硝基苯酚的结构和互变异构体
基本反应和重要反应机理
- 烷基苯的取代反应、氧化反应
- 酚的成醚反应、成酯反应；酚芳环上的亲电取代反应
- Claisen重排、Fries重排、Reimer-Tiemann反应、Kolbe-Schmitt反应
- 芳香醚的Birch还原、Bucherer反应
- 对苯醌羰基的亲核加成、1,4-加成和环加成反应
重要合成方法
- 烷基苯的制备：傅-克烷基化反应、傅-克酰基化反应、Clemmensen还原
- 酚的制备：异丙苯氧化法、格氏试剂-硼酸酯法、卤代苯的水解法、芳香亲核取代法和重氮盐法等
- 醌的制备：氧化法、强氧化剂DDQ的合成
英汉对照词汇
alcohol 醇
alizarin 茜素
anthraquinone 蒽醌
aromatic ether 芳香醚
benzyl 苄位
benzylic resonance 苄基共振
catechol 邻苯二酚
coenzyme 辅酶
enol 烯醇
flavonoids 黄酮类化合物
hydroquinone 对苯二酚
naphthol 萘酚
phenol 苯酚
phenolphthalein 酚酞
phenoxide ion 酚氧负离子
quercetin 槲皮素
quinone 醌
resorcinol 间苯二酚
terephthalic acid 对苯二甲酸
ubiquinones 泛醌